La fondation a décidé, en 2015, de soutenir un projet de recherche translationnelle, mené par le Professeur Thierry André au CHU Saint-Antoine à Paris, en collaboration avec le Docteur Romain Cohen (CHU Saint-Antoine, Paris) et le Docteur Alex Duval (INSERM).

Quel objectif ?

Ce projet de recherche translationnelle avait pour ambition de caractériser sur le plan immunologique les cancers colorectaux métastatiques (mCRR) présentant une déficience du système de réparation des mésappariements l’ADN (dMMR : deficient mismatch repair).

Pourquoi ce projet?

Parce que ces CCRm dits MMR-déficients -représentant seulement 3 à 5% de l’ensemble des CCRm- étaient jusqu’à présent mal connus.

Parce qu’ il a récemment été mis en évidence que les cancers colorectaux (CCR) exhibant une instabilité des microsatellites* (MSI) sont une cible de grand intérêt pour les immunothérapies (un des axes les plus prometteurs de la recherche en cancérologie digestive).

*microsatellite : répétition de courts motifs (1 à 4 nucléotides) constituant une courte séquence d’ADN

Qu’est-ce que le phénotype MSI?

Le phénotype MSI correspond à une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR : deficient mismatch repair), d’origine constitutionnelle (syndrome de Lynch) ou sporadique. Cinq pour cent des CCR métastatiques (mCCR) sont dMMR. Alors que le statut dMMR confère un pronostic favorable aux CCR localisés, les mCCR dMMR sont de mauvais pronostic.

Quels résultats ?

L’étude a permis de constituer une cohorte de 129 patients traités dans 6 centres hospitaliers français. L’étude a démontré que l’utilisation systématique de critères moléculaires pour distinguer les cas héréditaires des cas sporadiques est supérieure aux critères clinico-biologiques généralement utilisés dans les études cliniques internationales. L’analyse du pronostic des patients a prouvé que les tumeurs reliées au syndrome de Lynch sont associées à un meilleur pronostic que les tumeurs sporadiques, du fait d’un plus jeune âge au diagnostic et un plus grand recours à une chirurgie des métastases qui sont plus fréquemment situées dans le foie en cas de maladie héréditaire. La mutation oncogénique V600E du gène BRAF n’était pas associée au pronostic des patients.

Cette étude a donc démontré que les CCRm MMR-déficients ont une évolution clinique différente selon le mécanisme moléculaire responsable de la déficience du système MMR. Une analyse moléculaire systématique de ces tumeurs est dès lors nécessaire pour distinguer les cas sporadiques des cas héréditaires, et particulièrement pour savoir si l’efficacité de l’immunothérapie diffère dans ces deux populations.

Les résultats de l’étude ont été publiés dans le European Journal of Cancer.